Микротрубочки участвуют в обработке клеточных сигналов

Новости сегодня - Микротрубочки участвуют в обработке клеточных сигналов

Микротрубочки играют активную роль в коммуникации внутри клетки, передавая полученные сигналы функциональным единицам клетки. Исследователи из Института Пауля Шеррера PSI и кафедры биомедицины Базельского университета впервые структурно объяснили, как эти белковые цепи цитоскелета выполняют эту функцию. Их открытия могут помочь вмешаться в эту коммуникацию и, например, предотвратить рост опухолей. Исследование опубликовано в журнале Cell.

Самые разнообразные функции клетки в организме человека — от деления и дифференцировки до подвижности и программируемой клеточной смерти — контролируются сигнальными белками внутри клетки. К ним относятся иммунная система и считывание генетической информации. Первоначально команды поступают извне клетки через гормоны, цитокины или факторы роста; они достигают клеточной мембраны, связываются с соответствующими рецепторами и затем транслируются в сигнальные белки, которые передают команды внутрь клетки. Затем сигнал достигает микротрубочек, проходя несколько стадий.

Микротрубочки – это центральные белковые цепи цитоскелета. Подобно тому, как человеческое тело поддерживается костным скелетом, клетка поддерживается цитоскелетом. Однако цитоскелет выполняет и другие функции. Если представить клетку как город, микротрубочки образуют, так сказать, главные пути, соединяя важные структуры (соответствующие органеллам, таким как ядро, митохондрии и рибосомы) и обеспечивая транспортировку веществ (биомолекул) между ними.

Разница заключается в том, что микротрубочки динамичны: они постоянно образуют новые связи и разрушают старые, тем самым перестраиваясь. Ранее считалось, что микротрубочки — это всего лишь приёмники клеточной сигнализации, которые реагируют на эти команды, изменяя свою динамику и организацию. Но на самом деле они также выполняют функцию передачи сигналов другим приёмникам.

При стыковке такие белки активируют сигнальные пути, отвечающие за определённые клеточные функции, такие как иммунная защита и деление клеток, которые имеют основополагающее значение для организма. Если бы они этого не делали, некоторые команды не достигли бы своего адресата, и клетки не смогли бы функционировать. Исследования показали это несколько десятилетий назад.

Однако до недавнего времени оставалось неясным, как именно происходит передача сигналов через микротрубочки на молекулярном уровне. Группа исследователей из Центра наук о жизни PSI под руководством ведущего автора Сунга Чоя и руководителя проекта Мишеля Штайнмеца прояснила этот вопрос, используя сигнальный белок GEFH1, в тесном сотрудничестве с исследовательской группой Альфреда Циппелиуса с кафедры биомедицины Базельского университета.

Как работает процесс

GEFH1 (фактор обмена гуаниновых нуклеотидов H1) – тщательно изученный сигнальный белок, активирующий так называемый сигнальный путь RhoA. Этот сигнальный путь – и он лишь один из многих – запускает целый каскад клеточных процессов, контролирующих функции, включая деление и подвижность клеток, что позволяет ему, например, участвовать в заживлении ран.

Достигнув микротрубочек, GEFH1 прикрепляется к ним и инактивируется. Используя криоэлектронную микроскопию, биохимические и клеточно-биологические исследования, группа PSI смогла продемонстрировать, что это связывание происходит только через очень специфическую молекулярную часть белка, состоящую из множества аминокислот, так называемый домен C1.

«Мы разработали и протестировали фрагменты GEFH1, способные связываться с микротрубочками, — сообщает Чой. — Мы сконструировали варианты GEFH1 с мутированными сайтами стыковки и внедрили их в клетки, чтобы проверить, будут ли они связываться. Это позволило нам точно установить, что за связывание отвечает только домен C1».

Это касается ровно четырёх тубулинов — особых белков, из которых состоят нити микротрубочек. GEFH1 своим доменом C1 помещается в углубление между ними, словно пробка в подходящее отверстие. Это было обнаружено с помощью криоэлектронного микроскопа.

Сигнальный белок высвобождается, когда микротрубочка расплетается в процессе своей нормальной динамики, и тубулиновая нить разрывается в месте своего расположения. Это активирует сигнальный путь RhoA, запускающий дальнейшие клеточные процессы.

Новый инструмент для медицины

Результаты исследования направлены, главным образом, на углубление фундаментального понимания клеточных процессов. «Они дополняют нашу картину сигнальных каскадов, запускаемых в клетке такими посредниками, как гормоны и цитокины», — говорит Штейнмец. «Как активный элемент этого механизма, микротрубочки приобретают ещё большее значение».

Более того, более точное понимание этих процессов открывает новые возможности в медицине. Уже существуют способы блокировать рецепторы определённых сигнальных белков на клеточной мембране, например, для предотвращения пролиферативного роста раковых клеток, или, в других случаях, для усиления связывания и, таким образом, укрепления иммунной системы.

Теперь подобные варианты вмешательства, возможно, можно разработать на уровне домена C1 и микротрубочек. «Тогда у нас появится дополнительный инструмент для вмешательства и устранения нарушений», — говорит Чой.

Это открытие, вероятно, можно распространить на многие другие сигнальные белки и пути: «Другие сигнальные белки, а их, помимо GEFH1, бесчисленное множество, имеют иную структуру», — объясняет Штейнмец. «Но многие из них, аналогично, имеют домен C1, которым они связываются с микротрубочками». Таким образом, число вариантов медицинского вмешательства, основанных на блокировании или стимуляции связывания домена C1, может быть соответственно огромным.

Одним из наиболее показательных примеров является белок-супрессор опухолей RASSF1A, взаимодействие которого с микротрубочками через домен C1 также было продемонстрировано в ходе данного исследования. RASSF1A является одним из прототипичных генов-супрессоров опухолей и часто инактивируется при более чем 40 типах злокачественных новообразований человека, включая рак лёгких, молочной железы, предстательной железы, глиому, нейробластому, множественную миелому и рак почки. Это ещё раз подчёркивает терапевтическую значимость механизма, опосредованного доменом C1.

Однако существуют также сигнальные белки, связывающиеся с микротрубочками и не имеющие домена C1. «Мы хотим выяснить, как они это делают, в ходе дальнейших исследований», — говорит Штейнмец. «С этой целью мы разработали ряд тестов и процедур, которые можно использовать для отслеживания дополнительных механизмов».

Новости партнеров: