Loading ...Группа важных сигнальных молекул, известная как путь Wnt, появилась на ранних этапах эволюции многоклеточной жизни. Ученые изучали действия Wnt в течение четырех десятилетий, чтобы понять его сложные роли в развитии и болезнях.
В ходе разработки почки млекопитающего ученые из лаборатории Энди Макмахона, занимающиеся стволовыми клетками Университета Южной Калифорнии, провели два дополнительных исследования, опубликованных в журнале Development , которые дают новое представление о критической роли сигнала Wnt в инициации развития почки млекопитающего.
«Многим стволовым и прогениторным клеткам требуется сигнализация Wnt, и почка является особенно интересным примером, поскольку уровень сигнализации может иметь совершенно разные результаты», — сказал автор-корреспондент Макмахон, который является проректором WM Keck и профессором биологии стволовых клеток и регенеративной медицины, а также биологических наук в Медицинской школе Кека при Университете Южной Калифорнии.
«Эти две статьи расширяют наши знания о том, как сигнал Wnt действует в развивающейся почке, и предоставляют идеи, которые могут направить усилия сотрудников USC в рамках Консорциума по синтетической почке по созданию почек из стволовых и прогениторных клеток в качестве нового варианта лечения для пациентов».
Оба исследования сосредоточены на клетках-предшественниках и стволовых клетках , которые формируют фильтрующие единицы почек, известные как нефроны, у эмбриональных мышей.
«Клетки-предшественники нефрона прекращают свое существование к моменту рождения человека», — говорит Хелена Бугакова, которая является первым автором обоих исследований и выпускницей доктора философии из лаборатории Макмахона, а сейчас изучает докторскую диссертацию в Медицинской школе Икана в Маунт-Синай в Нью-Йорке.
«Без НПК постнатальные почки не способны формировать новые нефроны — отсюда и необходимость в трансплантации почки после снижения функции нефронов . Однако почек для тех, кто в них нуждается, просто не хватает.
«Таким образом, понимание сигналов, необходимых для стимуляции самообновления, дифференциации и образования предшественников нефронов из их клеток-предшественников, имеет решающее значение для создания искусственных почек на основе стволовых клеток».
Ученые выделили и вырастили клетки-предшественники нефронов (NPC) в лабораторных условиях, а затем подвергли их воздействию различных количеств химического вещества под названием CHIR, которое изменяет активность сигнального пути Wnt.
Для изучения действия пути Wnt исследователи сосредоточились на том, как сигналы Wnt регулируют гены, процесс, опосредованный белками, участвующими в связывании ДНК. Помимо своей важной роли в регуляции генов, вызванной Wnt, бета-катенин является ключевым медиатором процессов клеточной адгезии, которые конструируют и удерживают вместе тип ткани, известный как эпителий.
Для изучения действия этих компонентов пути Wnt Елена Бугакова разработала метод генетического манипулирования NPC.
В первом исследовании Бугаков и его коллеги применили метод генетической модификации для изучения реакций на различные уровни активации пути Wnt.
Ученые обнаружили, что низкие уровни сигнализации регулируют самообновление NPC, что критически важно для генерации полного количества NPC, необходимого для формирования 14 000 нефронов почки мыши. Более высокие уровни инициируют дифференциацию NPC в зрелые типы клеток почки. В соответствии с более ранними исследованиями лаборатории Макмахона и других, уровни бета-катенина определяют различные результаты NPC.
Индукция формирования почек в ответ на высокие уровни сигнализации Wnt приводит к критическому клеточному переходу: изолированные NPC объединяются и кооперативно образуют небольшой кластер клеток, называемый почечным пузырьком. Каждый почечный пузырек является предшественником одного нефрона. Один миллион почечных пузырьков генерирует один миллион нефронов человека.
Во втором исследовании первые авторы — постдок Балинт Дер, доктор медицины, и Бугаков из лаборатории Макмахона — изучали, как сигнальный путь Wnt направляет агрегацию NPC для формирования конденсированных кластеров, которые становятся предшественниками нефронов.
Дер, Бугаков и их соавторы обнаружили, что активация Wnt побуждает НПК прилипать друг к другу, превращаясь из подвижного и слабо организованного скопления клеток в неподвижное и организованное расположение клеток, которое в дальнейшем формирует почечный пузырек.
Этот процесс, известный как мезенхимально-эпителиальный переход, является отличительной чертой эмбрионального развития в почке, а также многих других процессов развития и заболеваний по всему телу. Обратный процесс, эпителиально-мезенхимальный переход, лежит в основе распространения многих видов рака из первичной опухоли в отдаленные места во время метастазирования опухоли.
Для достижения этой клеточной агрегации, которая позволяет нефронам начать формироваться, бета-катенин связывает адгезивные белки на поверхности НПК, известные как кадгерины, через другой белок, альфа-катенин, со структурным каркасом внутри клетки.
«Для меня было удовольствием и честью работать над этими исследовательскими проектами в лаборатории, которая изучает сигнальный путь Wnt с момента первой идентификации генов Wnt и их роль в развитии млекопитающих, а также иметь возможность объединить возможности биологии развития, науки о стволовых клетках и генной инженерии, чтобы в будущем усовершенствовать методы лечения людей с заболеваниями почек», — сказал Бугаков.
Дер, который в настоящее время специализируется на урологической хирургии в Университете Земмельвейса в Будапеште, Венгрия, добавил: «Поскольку сигнальный путь Wnt играет роль во многих системах органов по всему телу, наши исследования важны не только для понимания развития почек , но и для получения соответствующей информации о развитии других органов».
«Более того, для меня было честью работать в лаборатории Макмахона, и я благодарен людям, с которыми мне довелось познакомиться на этом пути».
Новости партнеров:
Вам могло бы понравиться:
95
