Моделирование раскрывает механизм накопления белка при болезни Паркинсона

Новости сегодня - Моделирование раскрывает механизм накопления белка при болезни Паркинсона

Исследователи использовали вычислительные модели, чтобы понять, что движет накоплением белка альфа-синуклеина, ключевого виновника развития болезни Паркинсона.

Исследование, опубликованное сегодня в качестве рецензируемого препринта в журнале eLife , описывается редакторами как обеспечивающее важную биофизическую информацию о молекулярном механизме, лежащем в основе ассоциации цепей альфа-синуклеина , что важно для понимания развития болезни Паркинсона. Анализ данных надежен, и эта методология может помочь исследовать другие молекулярные процессы, в которых участвуют внутренне неупорядоченные белки (IDP).

ВПЛ играют важную роль в организме человека. Этим белкам не хватает четко определенной трехмерной структуры, которая позволяет им гибко функционировать, принимая разные роли по мере необходимости. Однако это также делает их восприимчивыми к необратимой агрегации, особенно в случае мутации. Известно, что эти агрегаты связаны с различными заболеваниями, такими как нейродегенеративные заболевания, рак, диабет и болезни сердца.

Например, болезнь Альцгеймера характеризуется агрегацией белка бета-амилоида, тогда как болезнь Паркинсона связана с накоплением альфа-синуклеина.

«Все больше данных устанавливает связь между внутренне неупорядоченными белками и фазовым разделением жидкость-жидкость , или LLLP, явлением, которое вы наблюдаете, если смешиваете масло и воду», — говорит ведущий автор Абдул Васим, доктор философии. студент Института фундаментальных исследований Тата, Хайдарабад, Индия. «Это представляет интерес, поскольку известно, что LLPS сам по себе образует субклеточные компартменты, которые могут привести к неизлечимым заболеваниям».

Известно, что альфа-синуклеин может подвергаться LLPS и что на агрегацию альфа-синуклеина влияет скученность близлежащих молекул и окружающий pH. Однако охарактеризовать точные взаимодействия и динамику этих крошечных агрегатных белков сложно.

«Предыдущие попытки моделировали отдельных ВПЛ, но такое моделирование может занять чрезвычайно много времени и ресурсов, что делает изучение агрегации белков непрактичным даже при наличии новейшего программного и аппаратного обеспечения», — объясняет старший автор Джаганнатх Мондал, доцент Tata. Институт фундаментальных исследований. «Мы использовали крупномасштабное молекулярно-динамическое моделирование, которое, хотя и предлагало более низкое разрешение, позволило нам изучить агрегацию нескольких IDP в смеси».

Используя эту модель, авторы смоделировали коллективное взаимодействие многих цепей альфа-синуклеина внутри капель в различных условиях. Во-первых, изучая белковые цепи, смешанные только с водой, они обнаружили, что около 60% белковых цепей остаются свободными и не проявляют сильной и спонтанной тенденции к агрегации.

Затем они добавили несколько «толпящих» молекул — крупных биологических молекул, которые делают окружающую среду очень перенаселенным пространством для белков. Предыдущие исследования болезни Альцгеймера показали повышенную агрегацию белков в густонаселенной среде. Как и ожидалось, добавление краудеров привело к усилению агрегации альфа-синуклеина и снижению количества свободных белков.

Аналогичным образом команда обнаружила, что изменение ионной среды путем добавления соли также способствует агрегации. Однако дальнейшие исследования показали, что эти два фактора окружающей среды — скученность и соль — вызывают агрегацию по разным механизмам. Добавление соли в смесь увеличивало поверхностное натяжение капель, но добавление краудерных молекул не оказывало влияния на поверхностное натяжение.

Это важно знать, поскольку чем больше поверхностное натяжение, тем выше склонность белков к агрегации. Более того, слияние капель для уменьшения поверхностного натяжения часто наблюдается в каплях с разделением фаз жидкость-жидкость (LLPS), что характерно для заболеваний, связанных с неупорядоченными белками.

Характерной чертой LLPS является то, что белковые молекулы внутри капель принимают вытянутую форму и ориентируются в одном направлении. Итак, команда затем решила проверить, правда ли это в их симуляциях.

Они обнаружили, что белки в плотной (высококонцентрированной) фазе разделения жидкость-жидкость действительно имели вытянутую форму, независимо от того, присутствовали ли краудер-молекулы или соль — все молекулы белка имели одинаковую ориентацию — что позволяет предположить, что IDP альфа-синуклеина имеют отличительные признаки. феномена LLPS.

Затем команда хотела выяснить, как различные белки альфа-синуклеина взаимодействуют друг с другом для достижения этих эффектов. Изучая положение и особенности различных аминокислот в белке, они могли бы определить вероятность их контакта в разных условиях. Это показало, что определенные аминокислоты в белке, вероятно, существуют для предотвращения агрегации, и что белки ориентируются так, чтобы минимизировать взаимодействия между этими остатками.

Редакторы отмечают, что исследование имеет ограничения. А именно, они говорят, что сравнение результатов моделирования с другими методами можно улучшить, чтобы дать читателю большую уверенность в представленных выводах.

«В совокупности эти результаты позволяют предположить, что и краудерные молекулы, и соль усиливают агрегацию альфа-синуклеина, а также стабилизируют образующиеся агрегаты», — говорит Васим. «Независимо от факторов, вызывающих агрегацию, взаимодействия, которые приводят к образованию капель, остаются прежними».

«Наше исследование было сосредоточено на нормальном альфа-синуклеине и выявило ключевые участки внутри белка, которые имеют решающее значение для агрегации», — заключает Мондал. «Считается, что наследственные мутации альфа-синуклеина значительно увеличивают вероятность агрегации. Эти мутации, включающие незначительные изменения в последовательности белка, подчеркивают важность понимания молекулярной основы этого процесса».

Моделирование раскрывает механизм накопления белка при болезни Паркинсона

Понравилась новость - поделитесь с Друзьями!

Новости партнеров:

Рубрика: Наука, Новости

Вам могло бы понравиться:

Уэбб представил лучшие на сегодняшний день доказательства существования каменистой атмосферы экзопланеты Уэбб представил лучшие на сегодняшний день доказательства существования каменистой атмосферы экзопланеты
Новая молекула имитирует противосвертывающее действие кровососущих организмов Новая молекула имитирует противосвертывающее действие кровососущих организмов
Лечение герпеса с помощью редактирования генов добилось прогресса в лабораторных исследованиях Лечение герпеса с помощью редактирования генов добилось прогресса в лабораторных исследованиях
Ветеринары объединяются с рыбаками, чтобы оценить здоровье случайно пойманных морских черепах Ветеринары объединяются с рыбаками, чтобы оценить здоровье случайно пойманных морских черепах

Оставить комментарий

Вы должны Войти, чтобы оставить комментарий.

©2015 - 2024 Актуальные Новости Сегодня. Все права защищены.
При копировании материалов активная гиперссылка на этот сайт ОБЯЗАТЕЛЬНА!