Воздействие на ионный канал коронавируса может привести к созданию новых лекарств от COVID-19

Новости сегодня - Воздействие на ионный канал коронавируса может привести к созданию новых лекарств от COVID-19

Геном вируса SARS-CoV-2 кодирует 29 белков, один из которых представляет собой ионный канал под названием E. Этот канал, транспортирующий протоны и ионы кальция, побуждает инфицированные клетки запускать воспалительную реакцию, которая повреждает ткани и способствует развитию симптомов. COVID-19.

Химики Массачусетского технологического института теперь обнаружили структуру «открытого» состояния этого канала , позволяющего ионам проходить через него. Эта структура в сочетании со структурой «закрытого» состояния, о которой сообщила та же лаборатория в 2020 году, может помочь ученым выяснить, что заставляет канал открываться и закрываться. Эти структуры также могут помочь исследователям в разработке противовирусных препаратов , которые блокируют канал и помогают предотвратить воспаление.

«Канал Е является мишенью противовирусных препаратов. Если вы можете остановить передачу кальция по этому каналу в цитоплазму, то у вас есть способ уменьшить цитотоксические эффекты вируса», — говорит Мэй Хонг, профессор химии Массачусетского технологического института и старший научный сотрудник. автор исследования.

Постдок Массачусетского технологического института Жоау Медейрос-Сильва является ведущим автором исследования, опубликованного в журнале Science Advances . Авторами статьи также являются постдоки Массачусетского технологического института Аурелио Дрегни и Пу Дуань, а также аспирант Ной Сомберг.

Открытые и закрытые

Хонг имеет большой опыт изучения структур белков, встроенных в клеточные мембраны, поэтому, когда в 2020 году началась пандемия COVID-19, она обратила свое внимание на Е-канал коронавируса.

Когда SARS-CoV-2 заражает клетки, E-канал внедряется в мембрану, окружающую клеточную органеллу, называемую промежуточным компартментом ER-Гольджи (ERGIC). Внутренняя часть ERGIC имеет высокую концентрацию протонов и ионов кальция , которые E-канал переносит из ERGIC в цитоплазму клетки. Этот приток протонов и кальция приводит к образованию мультибелковых комплексов, называемых инфламмасомами, которые вызывают воспаление.

Для изучения встроенных в мембрану белков, таких как ионные каналы , Хонг разработал методы, использующие спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для выявления структур этих белков на атомном уровне. В предыдущей работе ее лаборатория использовала эти методы для открытия структуры белка гриппа, известного как протонный канал М2, который, как и белок Е коронавируса, состоит из пучка нескольких спиральных белков.

В начале пандемии лаборатория Хонга использовала ЯМР для анализа структуры Е-канала коронавируса при нейтральном pH. Полученная структура, о которой сообщалось в 2020 году , состояла из пяти спиралей, плотно связанных вместе, что выглядело как закрытое состояние канала.

«К 2020 году мы усовершенствовали все технологии ЯМР для определения структуры такого рода альфа-спиральных пучков в мембране, поэтому мы смогли решить закрытую E-структуру примерно за шесть месяцев», — говорит Хонг.

Установив закрытую структуру, исследователи приступили к определению структуры открытого состояния канала. Чтобы заставить канал принять открытую конформацию, исследователи подвергли его более кислой среде, а также более высокому уровню ионов кальция. Они обнаружили, что в этих условиях верхнее отверстие канала (часть, которая входила в ERGIC) становилось шире и покрывалось молекулами воды . Такое покрытие воды делает канал более привлекательным для проникновения ионов.

Это отверстие поры также содержит аминокислоты с гидрофильными боковыми цепями, которые свисают с канала и помогают притягивать положительно заряженные ионы.

Исследователи также обнаружили, что, хотя закрытый канал имеет очень узкое отверстие вверху и более широкое отверстие внизу, в открытом состоянии все наоборот: шире вверху и уже внизу. Отверстие внизу также содержит гидрофильные аминокислоты, которые помогают проводить ионы через узкие «гидрофобные ворота» в середине канала, позволяя ионам в конечном итоге выйти в цитоплазму.

Рядом с гидрофобными воротами исследователи также обнаружили тугой «пояс», состоящий из трех копий фенилаланина, аминокислоты с ароматической боковой цепью. В зависимости от того, как устроены эти фенилаланины, боковые цепи могут либо проникать в канал, чтобы блокировать его, либо открываться, пропуская ионы.

«Мы считаем, что конформация боковой цепи этих трех регулярно расположенных остатков фенилаланина играет важную роль в регулировании закрытого и открытого состояния», — говорит Хонг.

Вирусный таргетинг

Предыдущие исследования показали, что когда вирусы SARS-CoV-2 мутируют и не производят Е-канал, вирусы вызывают гораздо меньше воспалений и наносят меньше повреждений клеткам-хозяевам.

Работая с коллегами из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, Хонг в настоящее время разрабатывает молекулы, которые могли бы связываться с Е-каналом и предотвращать перемещение ионов через него, в надежде создать противовирусные препараты, которые уменьшат воспаление, вызываемое SARS-CoV-2. .

Ее лаборатория также планирует изучить, как мутации в последующих вариантах SARS-CoV-2 могут повлиять на структуру и функцию Е-канала. В варианте омикрон одна из гидрофильных или полярных аминокислот, обнаруженных в отверстии пор, мутирует в гидрофобную аминокислоту, называемую изолейцин.

«Вариант E в омикроне — это то, что мы хотим изучить дальше», — говорит Хонг. «Мы можем создать мутанта и увидеть, как нарушение этой полярной сети меняет структурный и динамический аспект этого белка».

Воздействие на ионный канал коронавируса может привести к созданию новых лекарств от COVID-19

Понравилась новость - поделитесь с Друзьями!

Новости партнеров:

Рубрика: Наука, Новости

Вам могло бы понравиться:

Инженеры оценивают надежность предохранительных клапанов для резервуаров со сжиженным природным газом при сходе поезда с рельсов Инженеры оценивают надежность предохранительных клапанов для резервуаров со сжиженным природным газом при сходе поезда с рельсов
Уэбб представил лучшие на сегодняшний день доказательства существования каменистой атмосферы экзопланеты Уэбб представил лучшие на сегодняшний день доказательства существования каменистой атмосферы экзопланеты
Новая молекула имитирует противосвертывающее действие кровососущих организмов Новая молекула имитирует противосвертывающее действие кровососущих организмов
Лечение герпеса с помощью редактирования генов добилось прогресса в лабораторных исследованиях Лечение герпеса с помощью редактирования генов добилось прогресса в лабораторных исследованиях

Оставить комментарий

Вы должны Войти, чтобы оставить комментарий.

©2015 - 2024 Актуальные Новости Сегодня. Все права защищены.
При копировании материалов активная гиперссылка на этот сайт ОБЯЗАТЕЛЬНА!