Loading ...Исследовательская группа под руководством ученых из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе обнаружила молекулярный переключатель, определяющий, способны ли крошечные кровеносные сосуды в легких недоношенных детей регенерировать после повреждения. Нарушение этого процесса восстановления является характерным признаком бронхолегочной дисплазии (БЛД), серьезного заболевания легких, поражающего детей, родившихся очень рано.
Результаты исследования были опубликованы в журнале Cell Stem Cell.
Это заболевание возникает в результате сочетания преждевременных родов, воспаления или инфекции, а также воздействия высоких уровней кислорода и необходимости искусственной вентиляции легких, которые требуются для поддержания жизни этих младенцев в критический период развития легких.
Исследователи обнаружили, что при бронхолегочной дисплазии клетки кровеносных сосудов в легких начинают вырабатывать укороченную, нефункциональную изоформу — вариант белка — под названием NTRK2, которая была подробно изучена в нервной системе, но не в легочных сосудах. Когда эта укороченная изоформа становится доминирующей, легкие не могут восстановить тонкую сеть крошечных кровеносных сосудов, необходимых для здорового дыхания.
Исследовательская группа использовала матричную РНК, или мРНК — временные инструкции, которые указывают клеткам, как производить определенные белки, — для восстановления производства здоровой, полноразмерной изоформы белка.
Эта мРНК была упакована в липидные наночастицы , разработанные для избирательной доставки терапии к эндотелиальным клеткам легких, выстилающим внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, минимизируя побочные эффекты в других типах клеток легких. В мышиных моделях бронхолегочной дисплазии этот целенаправленный подход восстановил рост кровеносных сосудов и способствовал формированию здоровых легочных воздушных мешочков.
Бронхопульмональная дисплазия — одно из наиболее распространенных и сложных осложнений крайней недоношенности. Младенцы, родившиеся очень рано, часто нуждаются в дополнительном кислороде и искусственной вентиляции легких — вмешательствах, которые спасают жизнь, но могут повредить хрупкие, еще не до конца сформировавшиеся легкие.
БЛД нарушает формирование крошечных воздушных мешочков и кровеносных сосудов, обеспечивающих газообмен, что может привести к длительным затруднениям дыхания у детей, частым госпитализациям и повышенному риску хронических заболеваний легких. В настоящее время не существует методов лечения, которые бы восстанавливали основное повреждение сосудов. Медицинская помощь сосредоточена на купировании симптомов, а не на восстановлении нормального роста легких.
Исследование, проведенное в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, дает молекулярное объяснение тому, почему естественная программа восстановления легких дает сбой, и указывает на стратегию, которая может помочь ее перезапустить.
Исследовательская группа использовала мультиомическое секвенирование отдельных ядер, которое показывает, как работают и контролируются гены внутри отдельных клеток, для анализа донорской легочной ткани от младенцев с бронхолегочной дисплазией и без нее.
Они обнаружили, что легочная ткань при бронхолегочной дисплазии содержит дисфункциональную популяцию эндотелиальных клеток, которые чрезмерно продуцируют укороченную изоформу NTRK2. Затем команда определила регуляторные пути, которые заставляют эти клетки переключаться с полноразмерной, способствующей восстановлению формы NTRK2 на укороченную изоформу, блокирующую регенерацию сосудов.
Чтобы проверить, может ли восстановление правильной изоформы активизировать восстановление легких, исследователи ввели здоровую полноразмерную мРНК NTRK2 непосредственно в эндотелиальные клетки легких новорожденных мышей, подвергшихся воздействию высокого уровня кислорода — стандартной модели бронхолегочной дисплазии. Они обнаружили, что лечение усилило рост кровеносных сосудов, улучшило формирование здоровых воздушных мешочков и обратило вспять структурные повреждения, вызванные кислородным повреждением.
Команда также протестировала терапию на органоидах кровеносных сосудов человека — небольших трехмерных тканях, выращенных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (клеток, перепрограммированных в стволоподобное состояние, из которого они могут производить практически любой тип клеток), — которые воспроизводят ключевые особенности биологии сосудов человека. В условиях высокого содержания кислорода эти органоиды обычно демонстрируют слабый рост сосудов.
При обработке полноразмерной мРНК NTRK2 органоиды производили больше новых кровеносных сосудов и формировали более здоровую, более организованную сосудистую систему.
Полученные результаты предлагают новое объяснение того, почему преждевременно сформировавшиеся легкие иногда не восстанавливаются после кислородного повреждения. Выявив дисбаланс между здоровыми и укороченными изоформами генов как основную причину сосудистой недостаточности, исследование открывает путь к целенаправленным, модифицирующим течение заболевания методам лечения бронхолегочной дисплазии.
Успешное применение этой изоформоспецифической мРНК-терапии как на мышах, так и на органоидах, полученных из человеческих стволовых клеток, позволяет предположить, что в будущем этот подход может быть доведен до стадии клинических испытаний. Стратегия лечения также может иметь более широкие последствия для лечения других заболеваний, связанных с повреждением кровеносных сосудов.
«Наша работа показывает, что бронхолегочная дисплазия — это не просто осложнение преждевременных родов. Заболевание прогрессирует, когда нарушается естественная система восстановления легких», — сказал ведущий автор исследования Минся Гу, доцент кафедры анестезиологии и периоперационной медицины Медицинской школы имени Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и член Научно-исследовательского центра стволовых клеток имени Броуда при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.
«Если мы сможем восстановить здоровую версию этого гена, мы сможем снова запустить процесс восстановления и помочь легким восстановить сеть кровеносных сосудов, необходимую младенцам для здорового дыхания».
Команда планирует провести дополнительные доклинические исследования для оценки долгосрочной безопасности и уточнения дозировки с целью последующей адаптации терапии для младенцев. Они также намерены изучить, могут ли аналогичные стратегии с использованием генных изоформ способствовать восстановлению сосудов в других органах или при травмах.
Новости партнеров:
Вам могло бы понравиться:
138
