Loading ...Исследователи использовали редактирование генов CRISPR, стволовые клетки и нейроны человека, чтобы изучить влияние гена, который обычно мутирует при аутизме. Новое исследование, опубликованное сегодня в Американском журнале генетики человека , связывает мутации в гене CHD8 с широким спектром молекулярных и клеточных дефектов в корковых нейронах человека.
Аутизм — это заболевание с высокой степенью наследственности, заболеваемость которого в последнее время возросла: примерно у 1 из 40 детей в США диагностируется аутизм . За последнее десятилетие исследования секвенирования обнаружили множество генов , связанных с аутизмом, но было сложно понять, как мутации в определенных генах приводят к сложным изменениям в активности и функциях мозга .
Исследование проводилось под руководством исследователей из лаборатории доктора Невилла Санджаны в Нью-Йоркском центре генома и Нью-Йоркского университета (NYU), а также в лаборатории доктора Джен Пэн в Институте Броуда, и в нем участвовали соавторы из Массачусетского технологического института (MIT). , Лаборатория Колд-Спринг-Харбор, ETH Zurich и Университет Макгилла. Команда разработала комплексный подход, чтобы понять, как мутации в гене CHD8 изменяют регуляцию генома, экспрессию генов, функции нейронов и связаны с другими ключевыми генами, которые играют роль в аутизме.
Уже более десяти лет известно, что люди с мутациями в гене CHD8, как правило, страдают многими схожими заболеваниями, такими как аутизм, аномально большой размер головы, проблемы с пищеварением и проблемы со сном. Ген CHD8 является регулятором белков, называемых хроматином, которые окружают ДНК, но неясно, как этот конкретный ген может иметь отношение к серьезным изменениям в развитии нейронов и, в свою очередь, приводить к аутизму.
Исследовательская группа выявила многочисленные изменения в физическом состоянии ДНК, которые делают геном более доступным для регуляторов экспрессии генов и, в свою очередь, приводят к аберрантной экспрессии сотен генов. Эти молекулярные дефекты привели к явным функциональным изменениям в нейронах, несущих мутацию CHD8. Эти нейроны гораздо менее разговорчивы: они активируются реже и посылают меньше сообщений через свои синапсы.
Авторы исследования первоначально наблюдали эти изменения, используя кортикальные нейроны человека, дифференцированные из стволовых клеток , где CRISPR использовался для внедрения мутации CHD8. Эти результаты были дополнительно подкреплены аналогичным снижением активности нейронов и синапсов при исследовании нейронов мышей с мутацией CHD8.
Эти существенные дефекты в функции нейронов удалось обойти, когда к клетке был добавлен дополнительный CHD8 с использованием подхода генной терапии. В этом случае дополнительные копии здорового гена CHD8 без какой-либо мутации были добавлены с использованием вирусного вектора. После дифференциации команда обнаружила, что нейроны, спасенные в результате лечения, вернулись к нормальному уровню активности и синаптической коммуникации, что указывает на то, что этого подхода генной терапии может быть достаточно для восстановления функции.
Наконец, исследуя нарушенные гены, авторы обнаружили, что мутация CHD8, по-видимому, специфически изменяет другие гены, которые связаны с аутизмом или умственной отсталостью, но не гены, связанные с несвязанными расстройствами, такими как сердечно-сосудистые заболевания. Это предполагает, что CHD8 может избирательно влиять на те гены, которые имеют тенденцию участвовать в нарушениях нервного развития, что дает объяснение некоторым конкретным характеристикам людей, несущих мутацию CHD8.
Новости партнеров:
Вам могло бы понравиться:
377
